Το Messina 1347 είναι τοποθετημένο κατά την αρχή της πανδημίας της Μαύρης Πανώλης, γνωστή και ως Μαύρος Θάνατος, και της εξάπλωσής της. Εκείνη την περίοδο, τα εμπορικά πλοία τα οποία μετέφεραν πολυτελή αγαθά στην Ευρώπη έφεραν μαζί και μία άνευ προηγουμένου επιδημία. Από τις πρώτες πληγείσες περιοχές ήταν η Messina.

Στο παιχνίδι, οι παίκτες παίρνουν το ρόλο σημαντικών οικογενειών της Messina, οι οποίες προσπαθούν να φύγουν από την πόλη και να μετακομίσουν στην εξοχή εξαιτίας του φόβου της πανώλης. Ταυτόχρονα, είναι επικεντρωμένοι στο να σώσουν άλλους κατοίκους και να βοηθήσουν στην καταπολέμηση της εξάπλωσης της πανδημίας. Πρέπει όμως να βελτιώσουν και την κοινωνική τους κατάσταση κατά την ζωή τους στην εξοχή. Μόλις η επιδημία υποχωρήσει τότε μόνο θα επιστρέψουν πίσω στην Messina με σκοπό να κυριαρχήσουν τις συνοικίες της πόλης.