Στο Pandemic: Reign of Cthulhu θα βιώσετε το κλασσικό Pandemic παιχνίδι με μια τρομακτική αλλαγή η οποία θα σας φέρει αντιμέτωπους με δώδεκα Παλαιούς, ο κάθε ένας απειλώντας τον κόσμο με τις δυνάμεις τους. Ο ρόλος σας ως ερευνητές είναι να ανακαλύψετε τις κρυμμένες πύλες στην Νέα Αγγλία και πιο συγκεκριμένα στο Arkham, Dunwich, Innsmouth και Kingsport, προτού τα εφιαλτικά πλάσματα ξεχυθούν στον κόσμο μας. Φυσικά, αυτό θα πρέπει να το κατορθώσετε πριν χάσετε τα δικά σας λογικά και ο κόσμος παραδοθεί στο χάος και τη τρέλα