Συνδυάζοντας το συνεργατικό παιχνίδι Pandemic με καινοτόμους νέους μηχανισμούς, το Pandemic : Fall of Rome παίρνει τους παίκτες πίσω στην ιστορία μέχρι την εποχή της μεγαλύτερης αυτοκρατορίας στον κόσμο: τη Ρώμη. Ένας αδύναμος στρατός έχει αφήσει τα σύνορα ανοικτά σε εισβολή από αμέτρητες φυλές όπως οι Αγγλοσαξόνες, οι Γότθοι, οι Βανδάλοι και οι Ούννοι. Καθώς περνάτε μέσα από τη Ρωμαϊκή Αυτοκρατορία, πρέπει να στρατολογήσετε, να ενισχύσετε πόλεις, να δημιουργήσετε συμμαχίες και να αντιμετωπίσετε τις μάχες των εισβολέων.